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Orchestration de l’expression génique par l’horloge circadienne

Equipe de recherche

  • Prof. David Gatfield (UNIL)
  • Prof. Felix Naef (EPFL-SIB)
  • Dr Frédéric Gachon (UNIL)
  • Scientifique
  • 2012

Orchestration de l’expression génique par l’horloge circadienne

Dans les pays industrialisés, les syndromes métaboliques comme le diabète affectent une population grandissante. Des études épi­démiologiques montrent que ces symptômes sont souvent étroitement liés à une dérégulation des fonctions métaboliques quotidiennes, et par conséquent à l’horloge circadienne. Le présent projet de recherche permettra de comprendre comment une horloge défectueuse ou perturbée mène à un état pathologique, et, sur cette base, de concevoir de nouvelles approches thérapeutiques et préventives.

L’horloge moléculaire qui permet aux cellules de mesurer le temps journalier interagit avec la plupart des fonctions physiologiques. Elle en assure un comportement coordonné au cours de la journée. C’est ce processus qu’étudient les Prof. Gatfield de l’UNIL et Naef de l’EPFL en collaboration avec le Dr Gachon du Centre de recherche Nestlé.

Ils s’intéressent plus particulièrement à ce processus dans le foie, qui abrite de nombreuses fonctions métaboliques avec une activité circadienne démontrée, en utilisant des approches combinées de génomique et de protéomique pour comprendre à quel stade la régulation circadienne opère et la manière dont elle influence la régulation du métabolisme chez les mammifères.

L’horloge circadienne comme métronome des fonctions cellulaires

Les rythmes circadiens (rythmes biologiques d’une période d’environ 24 heures) résultent d’une horloge moléculaire dont la fonction est de synchroniser le comportement et la physiologie des organismes avec les cycles environnementaux de lumière et de température. Ces fonctions incluent par exemple le sommeil, l’activité digestive et la sécrétion d’hormones. Il est connu qu’une altération de ces horloges mène à de nombreuses maladies telles que la dépression, le diabète, l’obésité ou le cancer.

Certains rythmes de l’expression des gènes sont particulièrement évidents dans le foie, qui joue un rôle clé pour coordonner l’assimilation des éléments nutritifs et la redistribution des métabolites au sein de l’organisme. Les modèles les plus répandus assument que ces fluctuations sont d’origine transcriptionnelle, c’est- à-dire qu’elles proviennent de la synthèse rythmique des acides ribonucléiques messagers, ou ARNms. Or, il est plausible que les étapes post-transcriptionnelles jouent également un rôle très important dans ces processus. Ces étapes, relativement peu étudiées jusque-là dans le domaine circadien, sont au cœur de ce projet.

Le lien étroit entre l’horloge circadienne et le métabolisme hépatique

Les groupes scientifiques lausannois associés à cette recherche fournissent des compétences complémentaires en chronobiologie: génomique et analyse de la fonction des micro-ARN dans l’horloge circadienne pour le Prof. David Gatfield de l’UNIL, analyse et modélisation de la transcription et de l’accumulation des ARN circadiens pour le Prof. Felix Naef de l’EPFL, et régulation circadienne de la traduction des ARNms en protéines pour le Dr Frédéric Gachon.

Ce projet collaboratif vise à établir de manière quantitative les étapes clés par lesquelles l’horloge circadienne contrôle l’accumulation rythmique de produits des gènes dans le foie. Par ces approches, les recherches permettront de mieux cerner les mécanismes par lesquels l’horloge contrôle l’accumulation rythmique d’enzymes hépatiques. Pour ces raisons, ces travaux auront une signification majeure dans plusieurs disciplines dont la chronobiologie, le métabolisme et l’expression génique en général.